关键词导读：
CAR：嵌合抗原受体（CAR）是一种受体蛋白，它赋予免疫细胞新的能力，以靶向特定的抗原蛋白。
MSC：即间充质干细胞（mesenchymal stem cells），是一种具有自我复制能力和多向分化潜能的成体干细胞。
CAR-MSC:美国梅奥诊所研究团队将CAR技术与MSC结合，创造出能精确靶向并增强免疫抑制功能的CAR-MSC，为自身免疫疾病的治疗提供了新的可能性。
自身免疫性疾病属于全球第三大慢性疾病类别，其影响范围广泛，涉及全球上亿人群。尽管如此，现有的治疗方法尚未达到理想的效果。
被誉为“炎症的征服者”，间充质干细胞（MSC）无疑是治疗自身免疫性疾病领域的一大“潜力股”。梅奥诊所的研究团队目前正进一步探索MSC的治疗潜力，他们通过将CAR技术与MSC结合，开发出了既能精准靶向炎症部位又能增强免疫抑制能力的CAR-MSC。
在临床前的移植物抗宿主病（GvHD）小鼠模型实验中，这种工程化干细胞也显示出了显著的治疗效果和生存率提升，为将这一技术应用于自身免疫性疾病治疗奠定了基础。
该研究的成果已被Nature Biomedical Engineering期刊（影响因子：28.1）在线发表，论文名称为《具有奇异抗原受体的间充质基质细胞可增强免疫抑制作用》引起了学界和业界的广泛关注。
1. CAR+MSC抗击自身免疫性疾病
虽然心脑血管疾病和癌症的知名度较高，自身免疫性疾病作为全球慢性疾病排名第三，却不为人们熟知。这一领域包括了众多疾病，如哮喘、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病及移植物抗宿主病等，影响全球约7.6%-9.4%的人口。
自身免疫性疾病的发生，主要是由于人体内发生了免疫系统的“超敏反应”。原本应保护健康的免疫系统出现失控，它不仅攻击细菌和病毒，还会持续侵害体内的健康细胞，导致组织和器官的损伤或功能障碍。
自身免疫性疾病的一个明显标志是炎症。以往，人们依赖非甾体抗炎药和糖皮质激素等药物来减缓免疫反应和减轻组织损伤。后来，抑制肿瘤坏死因子TNF-α的单克隆抗体药物也曾广受欢迎。然而，这些方法都无法彻底解除患者“终生服药”的负担，并且存在长期用药可能失效的风险。
在疾病治疗的新时代，间充质干细胞因其在调节免疫系统和控制炎症方面的作用而备受关注。这些细胞能通过直接的细胞接触以及旁分泌方式，释放生物活性因子，如生长因子、细胞因子和趋化因子，发挥其免疫调节和抗炎功能。
对于CAR技术，公众的关注往往集中在CAR-T细胞疗法上，这种抗癌“神针”在近年来创造了多起治愈奇迹。作为CAR技术的核心组成部分，经过改造的T细胞能够像“超级战士”一样，精确识别并迅速消灭癌细胞。
基于两者的特性，梅奥诊所的Kenderian博士及其团队提出了一个创新想法：通过整合CAR技术来增强MSC的运输能力和免疫抑制特性。在CAR-MSC中，“CAR”具备三项核心功能：
识别并锁定病变细胞表面的特定标志；
作为锚固，确保CAR与目标标志的持续结合；
触发信号传递，从而激发强烈的免疫反应。
为了验证这一概念，Kenderian博士设计了特定的CAR-MSC，能够精确靶向与移植物抗宿主病和炎症性肠病相关的E-钙黏蛋白——这是免疫疾病中过度活跃的T细胞的靶标，可引起结肠损伤。同时，他们还将功能性的CD28ζ细胞内信号转导结构域整合入CAR，以增强免疫抑制效果。
移植物抗宿主病通常发生在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）之后，由于供者的免疫细胞将接受者的组织细胞视为外来物质，引发可影响多个器官的综合症状。
炎症性肠病是一类非特异性的慢性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，这些病症常常反复发作，严重影响患者的生活质量。
CAR-MSC的设计精妙地融合了高级工程技术。在这一设计中，间充质干细胞（MSC）被改造以表达特定的嵌体抗原受体（CAR）。这种受体增强了MSC通过单链可变片段（scFv）的运输功能，并通过细胞内信号转导域实现了其抑制功能
随后，研究者开始评估CAR-MSC的疗效，在移植物抗宿主病的临床前小鼠模型中应用后，发现CAR-MSC能显著提升治疗效果，改善小鼠的病情评分并延长生存期。
Kenderian博士深入研究了CAR-MSC的潜在作用机理，与对照组的MSC相比，他们观察到输注CAR-MSC后，循环中的人类T细胞数量有所减少，免疫抑制的调节性T细胞比例增加，免疫抑制细胞因子在血清中的水平上升，并且能更有效地向目标组织聚集。
在这项研究中，梅奥诊所证明了制造CAR-MSCs的可行性，并由Kenderian博士强调，这些初步研究成果为这种技术未来的应用奠定了基础，为这种疗法在应对自身免疫疾病的多功能性提升铺平了道路。
2.干细胞疗法VS自自身免疫性疾病
前述研究仅是全球范围内关于应用干细胞治疗自身免疫疾病众多研究中的一部分。目前，这一领域的研究已经在全球广泛开展，涉及的疾病类型也极为多样。
1、系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮是一种自身免疫性结缔组织病，其发病机制尚未完全明了，通常会导致免疫耐受性崩溃、局部组织损伤及慢性炎症。虽然一线药物可以抑制炎症并阻止免疫系统的过激反应，但它们可能引起严重的副作用，并存在药物耐受和停药后复发的问题。
2022年，国内多位风湿免疫学科的专家共同发布了《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》，报告指出全球已有超过1500例系统性红斑狼疮患者接受了MSC治疗，该疗法不仅提高了治疗效果，也显著改善了患者的生活质量和预后。
2、类风湿性关节炎
类风湿性关节炎是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的自身免疫疾病，早期主要影响滑膜关节，但可能逐渐侵及肺部、血管和其他体部。其治疗通常依赖于非甾体抗炎药（NSAID）、糖皮质激素和改良型抗风湿药物（DMARDs），但长期使用这些药物可能引发包括感染、骨髓抑制和肝肾功能损害等多种不良反应。
一名68岁男性，1998年被诊断患有类风湿性关节炎。2010年，他首次入院治疗。
( A ) 表明他的手无法保持伸直。
（B）治疗后3年，已停止使用抗风湿药5年，双手伸展自如，关节周围的风湿结节逐渐变软、消退
为改善治疗效果，研究者已开始尝试使用MSC进行治疗。2019年，一项发表在Drug Design, Development and Therapy杂志上的研究招募了64名年龄在18至64岁之间的类风湿性关节炎患者，这些患者在接受了脐带MSC联合DMARDs治疗1年及3年后，其血常规、肝肾功能及免疫球蛋白检查均在正常范围内，未发现异常情况，这表明脐带MSC细胞联合DMARDs治疗类风湿性关节炎是一种安全且有效的方法。
3、I型糖尿病
I型糖尿病（T1DM）是一种与多基因遗传因素相关的自身免疫性慢性代谢疾病，它可能引发视网膜病变、肾病、神经病变和足部溃疡等严重并发症。虽然胰岛素作为首选治疗方式能有效控制血糖水平，但它并不能修复或再生已受损的胰岛细胞，这意味着T1DM患者需终生管理血糖水平。然而，间充质干细胞（MSC）的出现为这一领域带来了新的研究方向。
在南京鼓楼医院进行的一项研究中，53名T1DM患者接受了同种异体脐带MSC的静脉输注，并在三个月后再次输注。在随访一年的研究期间，MSC治疗组的完全缓解率达到了40.7%，是对照组的2.5倍，且没有观察到任何严重不良反应。
此外，全球各地的研究者也在探索使用MSC治疗银屑病、原发性干燥综合症等其他自身免疫性疾病，并取得了一系列显著的研究成果。这种被称为“炎症征服者”的干细胞正在通过实践证明其抗炎潜力，我们期待科学家们的共同努力最终能使MSC平息体内的“内乱”，恢复身体的健康。
