恶性肿瘤的转移主要有四种方式：

局部扩散，即肿瘤的直接蔓延；

淋巴管渗透，指癌细胞从局部淋巴管扩散至整个淋巴系统；

血行转移，即癌细胞随血流到达身体的其他组织器官；

种植转移，发生在肿瘤细胞脱落后在体腔内流动，并在其他器官表面定植形成新的转移灶。

在预防和控制癌症复发方面，人体免疫力发挥着至关重要的作用。免疫细胞治疗作为一种方法，有助于重建免疫系统，进而增强身体对癌症的抵抗力。现代医学研究显示，恶性肿瘤患者的免疫系统往往功能失调，无法有效清除异常细胞，这导致了肿瘤细胞的增殖。而免疫系统的功能恢复是促使癌症减退的关键因素之一。

临床上的研究进一步证实，癌症治疗的效果约有一半依赖于药物，而另一半则取决于患者自身的免疫力。当免疫功能低下时，即使使用了高效药物，其治疗效果也会大打折扣；相反，若免疫系统处于正常状态，药物治疗的效果会更加显著。这强调了免疫力在癌症治疗中的重要性。

免疫细胞治疗，作为一种前沿的癌症疗法，旨在激活并增强患者自身的免疫系统，从而利用免疫系统自身的力量来消除癌细胞和组织。这种疗法对多种实体瘤，包括肺癌、肝癌、乳腺癌和食管癌等，都展现出了显著的治疗效果。

在癌症的放化疗阶段，免疫细胞治疗能够调整免疫系统，激活并修复受损的免疫细胞，促进免疫因子的分泌，进而重建免疫防线。这不仅能有效抑制肿瘤细胞的增生，还能减轻放化疗带来的毒副作用。对于晚期癌症患者，手术后结合化疗和免疫细胞治疗，可以有效清除残余的癌细胞，降低复发和转移的风险。

免疫细胞治疗的方法是从患者的外周血中分离出免疫细胞，然后在特定的培养基中进行培养，以扩增细胞数量。这些扩增后的细胞最终会被重新输注到患者体内。其中，NK细胞在肿瘤免疫监视中扮演着关键角色，它能够在不事先致敏的情况下摧毁异常或癌细胞。

NK细胞通过识别细胞表面主要组织相容性复合物（MHC）I类的异常表达来区分正常细胞和异常细胞。它能通过多种机制，如释放导致细胞凋亡的穿孔素和颗粒酶、与死亡受体配对以及分泌不同的效应物质等，来消灭癌细胞。

随着对NK细胞生物学和功能的深入研究，它已经成为癌症免疫治疗中的有力武器。尤其对于那些在一线治疗或维持治疗中效果不佳的癌症患者，结合免疫细胞治疗往往能带来令人鼓舞的治疗效果。

非小细胞肺癌（NSCLC）作为最常见的肺癌类型之一，长期以来一直是全球健康领域面临的重要挑战。然而，2022年12月，《Respir Med Case Rep》杂志公布的一份病例报告为NSCLC患者带来了新希望。报告详细记录了一位NSCLC复发患者接受免疫细胞治疗后的显著效果。

在接受免疫细胞治疗后，患者的临床症状得到了明显改善，生活质量也有了显著提升。更令人振奋的是，治疗后仅6个月，患者的原发肿瘤大小减小了近一半，这一成果充分证明了免疫细胞治疗在NSCLC治疗中的巨大潜力。

2019年5月，一名60岁的男性患者，无吸烟史，出现咳嗽、背痛和疲劳症状，被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）。CT显示左肺上叶有一个主要肿瘤，大小为25×31毫米，侵犯纵隔组织，紧邻主动脉（图1A）。纵隔中可见数个淋巴结，最大的尺寸为5×15毫米，而右肺上叶显示两个分别为5毫米和7毫米的淋巴结。

通过CT引导下经皮穿刺活检的结节和腺癌组织经病理学检查确认（PHE）。病理分期为T4N2M1a（第四期）。肿瘤标志物CA125轻微增高（55U/ml），CA199和CEA均在正常范围内。分子分析显示EGFR无突变。由于病变较大且侵犯纵隔，无法进行手术治疗。

图1. 初次诊断时的主要肿瘤CT扫描检查（A）。在第一线治疗后（卡铂650毫克（AUC5）加上紫杉醇300毫克（175毫克/平方米），与放疗联合治疗，共3个周期），主要肿瘤PET/CT扫描检查（B）。

从2019年6月到2019年12月，患者接受了首次治疗，即卡铂650毫克（AUC5）加上紫杉醇300毫克（175毫克/平方米），第三个周期联合放疗。他出现了部分缓解，临床和辅助检查症状都有所改善。患者的正电子发射断层扫描（PET）/CT显示主要肿瘤大小减小至12×7毫米（图1B），肿瘤标志物值在2019年12月恢复正常。

然而，疾病在2020年5月出现了局部进展。PET/CT扫描显示主要肿瘤大小为28×29毫米（图2A），最大标准摄取值（SUVmax）为11.2，与纵隔胸膜和主动脉粘连。此外，左锁骨上淋巴结出现大小为9×6毫米（图2B），左肺门还有几个直径小于10毫米的小淋巴结。

患者显示出阳性的PD-L1表达（25%），被建议接受第二线治疗，包括4个周期的艾美单（500毫克x2）、卡铂（150毫克x2，450毫克x1）和凯特鲁达（4毫升x2）。然而，患者的病情在2020年9月PET/CT扫描随访中发现进展。主要肿瘤增大至26×35毫米（SUVmax：22.6）（图3A）。此外，还出现了新的病变，如右锁骨上淋巴结、前纵隔和气管旁的淋巴结，以及两侧肺门区的少数淋巴结。由于病情进展，患者的治疗方案发生了变化。2020年10月，患者被住院进行自体NK细胞输注，共接受6次输注，与吉西他滨/阿瓦斯汀联合治疗。入院时，患者无发热，脉搏为每分钟79次，血压为110/70毫米汞柱。他经历了干咳和左胸闷痛。辅助检查结果包括血液学和血液生化均正常，除了白细胞计数偏低（2.81 G/L，低于正常水平）。

图3. 联合治疗前后的主要肿瘤情况。二线治疗（4个周期的艾美单、卡铂、凯特鲁达）后，主要肿瘤进展（A）。在自体NK细胞治疗、吉西他滨和贝伐单抗联合治疗结束时，主要肿瘤缩小（B），3个月后（C），6个月后（D）。

患者在接受了创新性的自体NK细胞免疫治疗后，不仅症状得到了显著改善，而且生活质量也有了显著提升。这一治疗方法的成功，为肺癌治疗领域带来了新的希望。

治疗过程简述如下：首先从患者外周静脉抽取了20毫升血液，并通过先进的Ficoll密度梯度离心法提取出免疫细胞。这些细胞在富含IL-2、IL-12和IL-18的培养基中培养、激活并增殖。经过21天的培养，细胞数量达到了惊人的5×108个，其中NK细胞占比超过60%。重要的是，所有细胞样本均经过严格的安全评估，确保无细菌、支原体和内毒素污染。

患者在接下来的4.5个月内，每3周接受一次NK细胞输注，共进行了6次疗程。同时，他还接受了吉西他滨和贝伐单抗的联合化疗，每3周一次，连续进行了两个周期。令人振奋的是，经过这一综合治疗，患者的干咳、胸痛症状完全消失，食欲明显改善，生活质量得到了显著提升。更令人欣喜的是，在治疗过程中，患者并未出现明显的副作用，其肝功能和肾功能也保持在正常范围内。

更为关键的是，通过定期的PET/CT扫描显示，与治疗前相比，患者的主要肿瘤大小显著减小，纵隔和双侧锁骨上的淋巴结也未见踪影。这些影像学上的改善，进一步证实了自体NK细胞免疫治疗在肺癌治疗中的巨大潜力。

这一成功案例不仅为患者带来了新生，也为医学界提供了宝贵的实践经验。随着对NK细胞生物学和功能的深入研究，相信未来会有更多患者从中受益。

图4. NK细胞治疗的免疫表型监测。患者从2020年10月开始接受细胞治疗。患者接受了6个治疗疗程（每个疗程1次输注）的NK细胞治疗，治疗持续了4.5个月。每隔3周进行1次输注，共6次输注。

图5. 治疗前后患者生活质量的评估。A. 生活质量：患者整体情况较之前更好，症状明显减轻。B. 功能症状：经过6次输注后，患者的疼痛和咳嗽明显减轻。

图6. 血液生化检查。大多数生化指标：CEA、AST、肌酐在NK细胞治疗前后保持在正常水平。红细胞、白细胞和血小板在治疗期间有时略低于正常水平。A. CEA、B. AST、C. 肌酐、D. 红细胞、E. 白细胞、F. 血小板。

随着免疫学研究的深入，NK细胞疗法已成为癌症治疗领域的一颗璀璨新星，尤其在肺癌治疗中展现出巨大潜力。这种治疗方法的核心在于利用NK细胞——一种在免疫系统中发挥关键作用的细胞，具有识别和摧毁癌症干细胞的独特能力。

NK细胞表面上的CD16标记物使它们能够与IgG1、IgG3的Fc区域结合，进而引发抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）。这意味着当NK细胞被注入患者体内时，它们不仅能直接攻击癌细胞，还能激发其他免疫细胞参与抗癌战斗。

最新研究显示，NK细胞疗法在抑制癌细胞增殖方面效果显著，从而降低了癌症复发和转移的风险。这一发现对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者来说尤为重要。一些研究表明，在接受帕博利珠单抗治疗的同时加入NK细胞疗法的患者，其生存期明显长于仅接受帕博利珠单抗治疗的患者。而且，多次NK细胞输注的患者组总体生存率（OS）也优于单次输注的患者组。

在针对EGFR突变的晚期肺腺癌的临床试验中，NK细胞治疗组的血清CEA和CA125水平显著低于非NK治疗组，且缓解率明显高于对照组。这些数据进一步证实了NK细胞疗法在肺癌治疗中的有效性和潜力。

随着研究的深入和技术的不断完善，NK细胞疗法有望为更多肺癌患者带来希望和新生。

参考资料：Nguyen TMT, Van Tran K, Ta VT, Tran LM, Tran CK, Trinh HL, Ta DT, Nguyen BT, Tran TH. A case of response to combination treatment with autologous immunotherapy and bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer. Respir Med Case Rep. 2022 Dec 29;42:101804. doi: 10.1016/j.rmcr.2022.101804. PMID: 36845645; PMCID: PMC9945779.